Un 4 de mayo de 1961, Independiente de Avellaneda hacía su debut en la Copa Libertadores de América. Con una derrota 0-2 vs. Palmeiras de Brasil en la cancha de Racing, el Rojo iniciaba su camino en una competencia que después le trajo grandes alegrías.
Sin ir más lejos, Independiente es el equipo que más estrellas tiene en la Copa Libertadores de América. Las primeras dos las ganó en 1964 y en 1965. La primera fue ante Nacional de Uruguay en la final, mientras que la segunda frente a Peñarol, del mismo país. Luego, el Rojo ganó cuatro Copa Libertadores de manera consecutiva. En 1972 venció a Universitario de Perú en la final, en 1973 a Colo Colo de Chile, en 1974 a San Pablo de Brasil y en 1975 a Unión Española de Chile.
La última vez que Independiente disputó la Copa Libertadores fue en 2018, cuando cayó en cuartos de final contra River, que luego fue campeón. En el Monumental, el Rojo terminó el encuentro muy caliente tras una polémica sobre un posible penal de Javier Pinola a Martín Benítez, que el árbitro y el VAR decidieron no cobrar.