En marzo de 1576, el virrey español del Perú, Francisco Álvarez de Toledo, con el claro objetivo de llevar a cabo una vez más su idea que las provincias estuvieran conectadas y anexadas de tal forma que pudieran salvaguardarse de los levantamientos, le escribió al rey Felipe II de España que “envió gente a hacer la población del Valle Calchaquí y Salta, para que aquella provincia de Tucumán se pudiera unir, juntar y comerciar con la de la ciudad de la Plata”, llamada a lo largo de su historia como Charcas-La Plata-Chuquisaca-Sucre.
Cumpliendo las órdenes que le dio el virrey Álvarez de Toledo, el explorador español Hernando de Lerma fundó la ciudad de San Felipe y Santiago de Lerma en el valle de Salta el 16 de abril de 1582.
Otras dos causas convencieron al virrey de la necesidad de fundar la ciudad de Salta. La primera de ellas era mitigar la fuerte resistencia que la tribu de los indios chiriguanos oponía al avance español desde el este de la nueva ciudad. La segunda causa fue la de crear un centro poblacional que fuera escala en las comunicaciones entre la ciudad de Lima, la capital virreinal y la lejana Buenos Aires, ciudad cuya segunda fundación habían llevado a cabo los españoles en 1580, en las costas del estuario del Río de la Plata, llave de entrada preferencial hacia el interior virreinal desde el Océano Atlántico.
Durante la época virreinal la población prosperó rápidamente pues era abastecedora de materias primas para la opulenta Potosí. Formó parte del Virreinato del Perú hasta 1776, cuando la Corona de España creó el Virreinato del Río de la Plata. En 1783 fue designada capital de la Intendencia de Salta del Tucumán.
El Cabildo de la ciudad adhirió a la Primera Junta de Gobierno creada tras la Revolución de Mayo, convirtiéndose la ciudad en cuartel general de las expediciones al Alto Perú en la lucha contra los ejércitos realistas. El 20 de febrero de 1813 las tropas de las Provincias Unidas del Río de la Plata, a las órdenes del general Manuel Belgrano, lograron una decisiva segunda victoria sobre los realistas en la batalla de Salta, suceso bélico que aseguró el control patriota del norte del actual territorio argentino. Como consecuencia del triunfo, el mayor general Eustoquio Díaz Vélez, gobernador militar de la Intendencia de Salta del Tucumán inmediatamente colocó la Bandera de la Argentina en el balcón del Cabildo de Salta por lo que le cabe la característica de haber sido la primera ciudad en que las autoridades revolucionarias enarbolaron por primera vez la bandera celeste y blanca de manera oficial.
A partir de la derrota patriota en la batalla de Sipe Sipe, la ciudad y sus alrededores se convirtieron en campo de batalla entre los ejércitos patriotas y realistas, episodio conocido como la Guerra Gaucha, donde las montoneras de gauchos comandados por el general Martín Miguel de Güemes defendieron exitosamente el norte argentino mediante una guerra de guerrillas.
Una vez finalizada la guerra de Independencia Argentina, la ciudad quedó económicamente arruinada y se sumergió en un período de decadencia por buena parte del siglo xix. Solo hacia la década de 1890, con la llegada del ferrocarril y la radicación de inmigrantes españoles, italianos y árabes (sirios y libaneses en particular) la economía local adquirió nuevo vigor.
Sobre el nombre de Salta
Hay tres versiones acerca del origen de este nombre: una señala que devenía de los tagaretes (canal o cauce natural de agua), pantanos y zanjones que abundaban por entonces en el valle, a los cuales se debía la necesidad de saltar para sortearlos. Luego se relacionó al vocablo aymara SAGTA (lugar hermoso). Hoy estas versiones son desestimadas, pues se sabe que fue el nombre de una comunidad aborigen que habitó el territorio de la actual capital la que dio el nombre a la ciudad y luego a la provincia.